大家好，表觀遺傳和代謝調控一直是國自然申請中大家十分關注的內容，今天小編就給大家分享一下表觀遺傳調控代謝的最新研究思路：

N6-甲基腺苷（m6A）是最常見的真核mRNA內源性修飾之一，它廣泛參與了mRNA的穩定性、剪接、轉運和翻譯等關鍵過程。m6A修飾通過影響代謝基因的穩定性和翻譯，參與細胞代謝的調節。研究報道膠質母細胞瘤干細胞（Glioblastoma Stem Cells，GSCs）中血小板源性生長因子受體β （PDGFRβ）增加線粒體自噬相關基因（OPTN）m6A修飾和降解影響線粒體功能；表皮生長因子受體（EGFR）通過抑制谷胱甘肽合成酶（GCLM）m6A修飾促進GCLM表達和增加谷胱甘肽（GSH）合成然而膠質干細胞中表觀轉錄與關鍵代謝通路的相關作用以及靶向此相互作用的臨床應用潛力仍不清楚。

2024年10月24日，匹茲堡大學醫學中心Jeremy Rich教授團隊在Cell Metabolism雜志上發表了題為Metabolic regulation of the glioblastoma stem cell epitranscriptome by malate dehydrogenase 2的論文。該研究揭示了膠質母細胞瘤干細胞中調控表觀轉錄的關鍵代謝途徑，探討了靶向維持GSCs代謝和表觀轉錄組網絡的關鍵因子MDH2的治療潛力，這為該致命性腦癌的治療帶來了新的希望。

為探究腫瘤代謝差異，研究者對膠質瘤進行了代謝譜分析，發現膠質母細胞瘤干細胞依賴MDH2維持惡性表型。抑制MDH2可抑制GSCs增殖和腫瘤生長。MDH2與RNA甲基化相關，其抑制導致αKG積累，激活RNA去甲基化酶ALKBH5，擾亂RNA m6A修飾，影響癌癥基因穩定性。抑制MDH2還降低關鍵腫瘤基因mRNA的m6A修飾水平。盡管新治療手段帶來希望，化療仍是關鍵，但效果有限且易復發。研究發現MDH2表達與多酪氨酸激酶抑制劑反應不良相關，聯合MDH2抑制劑與達沙替尼可增強治療效果，延長生存期。研究證明MDH2對GSCs增殖和干性維持的重要性，揭示了MDH2在維持GSCs代謝和表觀轉錄組網絡中的關鍵作用，為開發有效靶向治療方案鋪平道路。未來，MDH2抑制劑有望改善膠質母細胞瘤治療預后，為患者帶來新希望。

2024年10月22日，中國醫學科學院&北京協和醫學院醫藥生物技術研究所李珂團隊及李卓榮團隊在Cell Metabolism雜志上發表題為Adipocyte-Derived Glutathione Promotes Obesity-Related Breast Cancer by Regulating the SCARB2-ARF1-mTORC1 Complex的研究論文。李珂團隊長期致力于乳腺癌發生發展的分子機制探究。先前研究成果表明，FGD5通過維持腫瘤起始細胞樣性狀促進基底樣乳腺癌發生和發展。本研究發現高脂飲食（HFD）誘導脂肪細胞谷胱甘肽（GSH）分泌增多，GSH通過經典攝入轉運體進入腫瘤細胞，通過溶酶體膜表面的溶酶體膜蛋白2（SCARB2）活化mTORC1信號通路，促進肥胖相關乳腺癌的進展。

研究者通過建立飲食誘導肥胖（DIO）小鼠模型，探究了肥胖對乳腺癌進展的影響。結果顯示，高脂飲食（HFD）組小鼠腫瘤生長更快，體積更大，肺轉移更嚴重。研究者分析了兩組小鼠腫瘤微環境（TME）的代謝產物，識別出十個顯著差異的代謝物，并確定了其中谷胱甘肽（GSH）的促腫瘤作用。然而，抑制腫瘤細胞內GSH生成對肥胖相關乳腺癌進展無顯著影響，提示TME中的GSH可能是關鍵因素。進一步研究發現，HFD小鼠腫瘤組織中脂肪細胞GSH聚集較多，肥胖乳腺癌患者脂肪細胞中谷氨酸半胱氨酸連接酶（GCLC）水平較高，表明肥胖患者脂肪細胞GSH合成能力增強。脂肪細胞分泌物能促進乳腺癌細胞增殖和侵襲，而GCLC缺失則減弱了這種能力。脂肪細胞特異性缺失GCLC的轉基因小鼠模型顯示，脂肪細胞GSH合成能力受損會阻礙HFD促進乳腺癌進展的作用。研究者推測脂肪細胞分泌的GSH是肥胖促進乳腺癌進展的關鍵因素。機制研究揭示GSH通過與溶酶體表面蛋白SCARB2結合激活mTORC1信號通路，促進乳腺癌進展。

綜上所述，HFD導致脂肪細胞GSH分泌增多，外源性GSH進入腫瘤細胞后，與溶酶體膜表面SCARB2結合，并通過SCARB2-ARF1復合物激活mTORC1信號通路，從而促進肥胖相關乳腺癌的進展。該研究揭示了脂肪細胞來源的GSH在肥胖加速乳腺癌進展中的作用；闡明了GSH介導mTORC1活化的全新形式；并shou次提出SCARB2作為GSH的新型傳感器在調節mTORC1信號通路的作用。這些發現強調了靶向GSH/SCARB2/ARF1/mTOR軸能夠為肥胖乳腺癌患者的有效治療提供潛在策略。

胰腺導管腺癌 （PDAC） 中的腫瘤微環境 （TME） 涉及癌癥相關成纖維細胞 （CAF） 的顯著積累，這是宿主對腫瘤細胞反應的一部分。PDAC 中轉錄多樣化的 CAF 群體的起源和功能仍然知之甚少。腫瘤細胞內在基因突變和表觀遺傳失調可能會重塑 TME;然而，它們對 CAF 異質性的影響仍然難以捉摸。SETD2 是一種組蛋白 H3K36 三甲基轉移酶，起腫瘤抑制因子的作用。通過單細胞 RNA 測序，我們在 Setd2 缺陷型胰腺腫瘤中鑒定了一個以 ABCA8a 為標記的富含脂質的 CAF 亞群。我們的研究結果表明，腫瘤內在 SETD2 缺失通過 H3K27Ac 的異位增益釋放 BMP2 信號傳導，導致 CAFs 分化為富含脂質的表型。然后，富含脂質的 CAFs 通過 ABCA8a 轉運蛋白為線粒體氧化磷酸化提供脂質，從而促進腫瘤進展?？傊?，我們的研究將 CAF 異質性與腫瘤細胞中的表觀遺傳失調聯系起來，突出了 CAFs 和胰腺腫瘤細胞之間以前未被重視的代謝相互作用。